Плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование применения L-карнитина, ацетил-L-карнитина или комбинации L-карнитина и ацетил-L-карнитина у мужчин с идиопатической астенозооспермией

Авторы: Giancarlo Balercia, M. D., Francesco Regoli, Ph. D., Tatiana Armeni, Ph. D. , Aleardo Koverech, M. D., Franco Mantero, M. D., Marco Boscaro M. D.
Выпуск журнала:

sperm_ban.jpg

Giancarlo Balercia, M. D., Francesco Regoli, Ph. D., Tatiana Armeni, Ph. D., Aleardo Koverech, M. D., Franco Mantero, M. D., Marco Boscaro M. D. 
Andrology Unit and Laboratory of Andrology, Endocrinology, Department of Internal Medicine, Endocrinology, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Padua, Padua, Italy К. 
Автор перевода:
Кирилл Александрович Ширанов (кафедра урологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону). E-mail: urologgg@mail.ru

Цель исследования – оценить эффективность монотерапии L-карнитином (LК), ацетил-L-карнитином (АLК) и их комбинации для улучшении подвижности сперматозоидов и общей способности эякулята к связыванию свободных радикалов кислорода. Дизайн: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.  
Место проведения: Отделение андрологии, отдел внутренней медицины, политехнический университет Марке, Италия. Пациенты: 60 мужчин с бесплодием в возрасте 20–40 лет со следующими исходными критериями: концентрация сперматозои- дов > 20 × 10 шили 59 больных.  
Вмешательство: пациенты получали по двойной слепой схеме 3 г LК в сутки, 3 г АLК в сутки, комбинацию 2 г LК + 1 г АLК в сутки или плацебо. Исследование состояло из 1 мес включения, 6 мес терапии и 3 мес наблюдения. 
Основной оцениваемый критерий: различия в параметрах эякулята, использованных для отбора пациентов, и различия в общей способности семенной плазмы к связыванию свободных радикалов кислорода. 
Результаты: у пациентов, получавших АLК в виде моно- или комбинированной терапии с LК, наблюдалось улучшение подвижности сперматозоидов (общей и прогрессивной, включая кинетические характеристики, определяемые компьютерным анализом эякулята). Комбинированная терапия позволила статистически значимо улучшить прямую прогрессивную подвижность через 3 мес. Также отмечалось увеличение общей способности семенной плазмы к связыванию гидроксильных и пероксильных радикалов кислорода, которая положительно коррелировала с улучшением подвижности сперматозоидов. У пациентов с более низкими исходными показателями подвижности и общей связывающей способности семенной плазмы показана более высокая эффективность лечения.
Выводы: применение LК и АLК эффективно в увеличении подвижности сперматозоидов у пациентов с идиопатической астенозооспермией и улучшении общей способности семенной плазмы к связыванию свободных радикалов в этой же группе больных. 

L-карнитин (LК) играет центральную роль в энергетическом метаболизме клеток, выступая в роли транспортера активированных длинноцепочечных жирных кислот (ацил-КоА) в митохондрии, где происходит их бета-окисление [1–3]. Важная роль в клеточном мета- болизме сперматозоидов убедительно подтверждается высоким уровнем LК в аспирате придатков благодаря активному  механизму  секреции  [4], а также тем, что подвижность сперматозоидов связана  с повышением уровня LК в просвете придатков и ацетил-L-карнитина (АLК) в сперматозоидах [5–7].

Избыток  свободных  радикалов  кислорода  (СРК) и других окислительных радикалов связаны с мужским бесплодием  [8–15].  Определение общей способности к связыванию свободных радикалов (ОССР)  – это не- давно разработанный анализ,  позволяющий определить общую способность биологических жидкостей или клеточных  антиоксидантов к нейтрализации токсичности  различных  радикалов  [16,  17]. Анализ  ОССР помогает различить разные формы СРК и определить роль специфических антиоксидантов и пути их формирования при развитии токсикологического или патологического процесса.

Раннее  применение анализа  ОССР  в андрологии позволило обнаружить снижение антиоксидантной эффективности семенной плазмы у мужчин с бесплодием и статистически значимую  корреляцию  между связывающей способностью к гидроксильным радикалам  и подвижностью сперматозоидов [18]. Кроме того,  показано, что  лечение  пациентов с астенозооспермией антиоксидантами приводит  к улучшению качества эякулята  [19, 20] и частоты наступления беременности [20].

LK применялся для лечения отдельных форм олигоастенозооспермии [21–25], учитывая его роль в энергетическом метаболизме. Хотя предполагалась вторичная роль LК как антиоксиданта [26], еще только предстоит определить механизмы, ответственные за антиоксидан- тную защиту от окислительного повреждения СРК.

Мы  приводим  результаты  6-месячного двойного слепого  рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применения LК или АLК или их комбинации у мужчин с бесплодием и астенозооспермией. Основным оцениваемым показателем была эффективность этих препаратов в улучшении подвижности сперматозоидов и изменении общей  способности семенной плазмы к связыванию свободных радикалов после лечения.

Материалы  и методы

Отбор больных

В исследование включено  60 пациентов (возраст 24–38 лет, средний  возраст – 30 лет) с идиопатической астенозооспермией. Больных отбирали в отделе- нии андрологии, отделе эндокринологии, госпиталя Умберто I, политехнического университета  Марке, Анкона,  Италия.  У всех мужчин  диагностировано бесплодие  в течение  более  2 лет,  и  они  проходили скрининг, включавший сбор анамнеза и клинический осмотр.  Каждому  пациенту оценивали объем  яичек с помощью орхидометра Прадера. Для подтверждения клинического диагноза проводили  следующие исследования:  анализ  эякулята,  Mar-тест (SpermMar  test, CGA, Флоренция, Италия)  на антиспермальные антитела; посев эякулята  и мазок из уретры для выявления  Chlamydia и  Mycoplasma urealyticum; определение  уровня  фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тестостерона, эстрадиола и пролактина с помощью коммерчески доступных радиоиммунных методов; ультразвуковое исследование (УЗИ)  органов  мошонки, простаты  и семенных пузырьков, а также УЗИ с доплером сосудов лозовидного сплетения для выявления анатомических изменений и варикоцеле.

Ни в одном из случаев не было выявлено женского фактора  бесплодия.   У всех  партнеров  (возраст  21–32 года, средний возраст – 26 лет) были регулярные овуляции,  подтвержденные двухфазовым изменением базальной температуры и уровнем прогестерона в лютеиновую фазу. В каждом случае при УЗИ органов малого таза не было выявлено  анатомических изменений, а при гистеросальпингографии не показано нарушений проходимости маточных труб.

Дизайн исследования и лечения

Включенные больные получали терапию по двойной слепой схеме: LК (флаконы по 10 мл, содержащие 3 г/сут карнитина) (Sigma Tau, Pomezia, Italy), n = 15); или АLК (таблетки 3 г/сут, Zibren (Sigma Tau), n = 15); или комбинацию LК (флаконы по 10 мл, содержащие 2 г/сут карнитина) и АLК (таблетки, содержащие 1 г/сут Zibren) (n = 15); или идентичное по виду плацебо (каждый флакон  по 10 мл с плацебо  содержал  яблочную кислоту, натрия бензоат, натрия сахарината дигидрат, безводный  цитрат натрия,  ананасовый ароматизатор и негазированную воду). Каждая таблетка плацебо содержала 1-гидролактозу, стеарат магния,  поливинилпирролидон, кукурузную  муку и оболочку  из ацетофталата целлюлозы, диметикона, этилфталата (Sigma Tau). Все пациенты  принимали один флакон  и 2 таб- летки 3 раза в сутки. Выбранную  дозу карнитина наиболее часто применяют для лечения других заболеваний  (заболевания нервной  системы,  сердца,  мышц), и она совпадает с используемой в других исследованиях дозой по мужскому бесплодию [21–25].

Дизайн исследования включал 1 мес вводной фазы,  6 мес  приема  препаратов  (n = 45) или  плацебо (n = 15) и 3 мес последующей  оценки  (контроль  при визитах Т-1, Т0, T3, T6, T9). Для оценки стабильности параметров эякулята каждый пациент сдавал 2 анализа эякулята  с разницей в 1 мес (Т-1  и Т0) до начала лечения согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [27].

Анализ проводился в различные временные точки. Исследование эякулята  выполняли при визитах Т-1, Т0,  Т3,  Т6  и  Т9,  включая   компьютерный  анализ (CASA) при визитах T0, Т3, Т6, Т9 для оценки изменений  параметров спермограммы [27]. Для оценки  каких-либо  различий  на фоне  терапии,  при визите  T0 и T6 проводили анализ ОССР семенной плазмы к раз- личным СРК [16, 17]. Все анализы проводили в лечебных группах и группе плацебо. Также анализировались приверженность схеме лечения  и возможные  побочные эффекты. При визитах Т0 и Т6 выполняли анализ крови для оценки  безопасности лечения.

На основании ранее полученных результатов в нашей группе и данных других исследователей [20–25] основным  критерием  эффективности было выбрано улучшение    подвижности   сперматозоидов  (общей и прогрессивной).

Данное исследование было одобрено Министерством здравоохранения Италии и этическим комитетом медицинского факультета  в госпитале  Университета Анконы. Все пациенты  подписали информированное согласие.

Критерии включения

В исследовании были следующие критерии  включения: 1) возраст 20–40 лет, бесплодие в течение более 2 лет регулярной  половой  жизни  с фертильной партнершей; 2) нормальные реологические параметры эякулята (внешний вид, консистенция и разжижение), объем и pH в пределах нормы;  3) количество  сперматозоидов > 20 × 106 /мл, подвижность сперматозоидов (прогрессивная  подвижность, класс  a  и  b согласно критериям ВОЗ [27] < 50 % и количество  сперматозоидов с нормальной морфологией > 30 %; 4) количество лейкоцитов < 1 × 106 /мл, отрицательный результат посева  эякулята   и  мазка  из  уретры  на  Chlamydia и Mycoplasma urealyticum; 5) нормальный уровень гонадотропинов, тестостерона, эстрадиола  и пролактина; 6) отсутствие  половых  инфекционных заболеваний, анатомических изменений половой системы, включая варикоцеле и антиспермальные антитела; 7) отсутствие системных заболеваний или приема других препаратов в течение 3 мес до включения в настоящее исследование; 8) пациенты  не должны были курить, принимать алкоголь или запрещенные препараты или подвергаться воздействию  вредных веществ.

Пациентам необходимо  было соблюдать стандартную диету, чтобы избежать различий в приеме карнитина с едой. Ни один из пациентов не страдал от недостаточности карнитина.

Для включения в исследование пациентам необходимо было соответствовать  выше приведенным критериям включения при визите T-1 и T0. Исключались больные со временным снижением качества эякулята во время периода вымывания и пациенты с внезапным (независимым от лечения)  улучшением  показателей эякулята.

Анализ эякулята

Качество  эякулята  оценивалось одним  биологом по следующим  показателям: концентрация, подвижность  и морфология сперматозоидов в соответствии с критериями ВОЗ [27].

Для оценки подвижности сперматозоидов использовали компьютерный анализ эякулята (CASA) по стандартной методике  [20]. Один  образец  (3 мл) погружали в камеру 20 нм.  Загружали  2 камеры  20 нм (Conception Technologies, La Jolla, CA) с последующей рандомной оценкой  6 различных  полей в каждой ка- мере; в каждом поле камеры  оценивали не менее 200 сперматозоидов. Характеристики движения  оценивали с помощью автоматического анализатора (CellTrack VP110, Motion Analysis Corporation, Palo Alto, CA). Кинетические характеристики оценивали только для подвижных сперматозоидов и выражали как средний показатель, учитывая трековую и прямую скорость.

Определение общей способности к связыванию свободных радикалов

Образец эякулята (1 мл) центрифугировали после разжижения в течение 15 мин с частотой 2000 об/мин, с разделением супернатанта плазмы и обогащенной фракции сперматозоидов, которые хранили до анализа при температуре –80 °C. Небольшое количество семенной плазмы оценивали до хранения для исключения наличия сперматозоидов в супернатанте.

Анализ ОССР основан на реакции между различными формами СРК и субстратом Α-кето-Υ-метилбутановой кислоты (КМБК), которая окисляется до этилена. Антиоксидантная эффективность образца рассчитывалась по способности связывать выделяющиеся СРК, препятствуя взаимодействию с КМБК и образованию этилена [15]. Техническая процедура анализа ОССР выполнялась согласно ранее опубликованным данным из нашей лаборатории [18]. Для различных систем, создающих свободные радикалы, показатели ОССР рассчитывали по уравнению: ОССР = 100 – (SA/CA × 100), где SA и CA – интегрированные области, рассчитанные под наименьшей площадью кинетической кривой, построенной во время взаимодействия образца (SA) и контрольной реакции (CA) соответственно.

Статистический анализ

Во всех лечебных группах применялась описательная статистика по каждому изучаемому показателю.

Гомогенность 4 групп больных до начала лечения (визиты T-1 и T0) оценивали с помощью анализа вариант с лечением как промежуточным фактором (4 уровня: плацебо, LК, АLК, комбинация LК и АLК).

Для всех непрерывных показателей, определяемых при визитах Т-1, Т0, Т6 и Т9, рассчитывались процентные изменения по отношению к визиту Т-1 (или Т0, если большинство показателей при визите Т-1 не были получены) для исключения влияния возможных различий в начале исследования.

Для разделения влияния 2 молекул LК и АLК, а также для оценки их комбинированного применения рассчитывалось 2 новых «лечебных» показателя: первый, LКTX отражал терапию LК в виде моно или комбинированной терапии; АLКTX отражал прием АLК в виде моно или комбинированной терапии.  Для оценки значимости времени и  влияния  терапии на процентные изменения проводился анализ изменений при повторных визитах.

Для непрерывных показателей, определяемых исходно и в конце лечения, рассчитывались абсолютные изменения, также проводился анализ вариант с лечением как промежуточным фактором.

Для дискретных показателей при каждом визите выполнялся тест хи-квадрат для оценки корреляции с лечением (с учетом 1 фактора на 4 уровнях).

Для основного параметра эффективности, подвижности сперматозоидов, как общей, так и прогрессивной, проводились дальнейшие анализы. Для 2 показателей рассчитывались изменения между визитами Т0 и Т6, и улучшение больше или равное медиане считалось ответом на лечение. При этом рассчитывали 2 новых показателя, принимая пациентов с ответом на лечение и без него в отношении общей и прогрессивной подвижности как 1 и 0 соответственно.

Для оценки того, влияют ли исходные и компьютеризированные показатели на более выраженные изменения подвижности, рассчитывались 2 логистические модели, с учетом соответственно 2 показателей ответа, как зависимых, а исходной общей подвижности, трековой скорости, прямой скорости, ОССР и концентрации сперматозоидов как независимых переменных.

Результаты

Один пациент вышел из исследования. После открытия листа рандомизации в конце исследования показано, что исследование завершили 44 из 45 больных в лечебных группах (подгруппа А: LК, 15 пациентов, подгруппа В: АLК, 15 пациентов, подгруппа С: комбинированная терапия, 14 пациентов) и 15 пациентов в группе плацебо.

В табл. 1 представлены средние показатели эякулята со стандартным отклонением при каждом визите; процентные отклонения по сравнению с исходным уровнем приведены в табл. 2. Процентные отклонения прогрессивной подвижности сперматозоидов во всех группах при каждом визите показаны на рис. 1.

Однофакторный анализ вариант, проведенный по показателям для определения гомогенности (процентные отклонения по сравнению с Т-1 или Т0) при исходном визите (Т0 или Т3), показал отсутствие статистически значимых различий между группами в отношении подвижности (общей и прогрессивной), концентрации сперматозоидов, пропорции атипичных сперматозоидов, объема эякулята или трековой скорости. Напротив, процентные отклонения прямой скорости между визитом T0 и T3 были статистически значимо выше в подгруппе C (LК и ALК) по сравнению с группой плацебо (44,86 и 76,24 vs –4,59 и 37,05; F = 3,077; p = 0,035). Примечание: показатели выражены в процентных отклонениях от визита Т0. Другими словами, у пациентов в группе комбинированной терапии в течение первых 3 мес терапии наблюдалось статистически значимое улучшение.

Также показано статистически значимое улучшение общей подвижности сперматозоидов у больных, получавших ALК, как в виде моно-, так и комбинированной терапии с LК (с 3,3 ± 17,4 при T0 до 37,7 ± 27,8 при T6; F = 11,19; p = 0,001) (рис. 2).

Анализ прогрессивной подвижности сперматозоидов показал схожие результаты (с –2,9 ± 26 при T0 до 63 ± 66,8 при T6; F = 12,68; p = 0,001) (рис. 3). Примечание: показатели выражены в процентных отклонениях от визита Т-1.

У пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось улучшение прогрессивной подвижности по сравнению с группами монотерапии, хотя различия в параметрах подвижности не были статистически значимыми (см. рис. 1). В группе плацебо не выявлено статистически значимых изменений.

Во всех группах больных, получавших карнитин, обнаружена статистически значимая корреляция изменений общей и прогрессивной подвижности и исходных показателей. У пациентов с более низкими исходными показателями подвижности вероятность ответа на лечение была статистически значимо выше.

После вымывания (T9) характеристики подвижности сперматозоидов (общая и прогрессивная подвижность, прямая скорость) в лечебных группах были статистически значимо ниже по сравнению с визитом Т6.

В группе пациентов, получавших АLК (в виде моноили комбинированной терапии), на фоне терапии наблюдались статистически значимые изменения концентрации (с 6,95 ± 22,06 при визите T0 до 42,88 ± 50,80 при визите T6; F = 3,611; p = 0,015). Примечание: показатели выражены в процентных отклонениях от визита Т-1.

Между визитом Т6 и Т0 показано статистически значимое снижение числа клеток с атипичной морфо логией. При этом улучшение было статистически значимым в группе пациентов, получавших LК.

У пациентов не отмечалось статистически значимых различий в объеме эякулята и трековой скорости.

Общая способность к связыванию свободных радикалов

В табл. 3 приведены средние показатели ОССР и стандартное отклонение при каждом визите, а также процентное отклонение по сравнению с исходным уровнем. Анализ ОССР семенной жидкости для различных СРК показал статистически значимое снижение уровня гидроксильных и пероксильных радикалов в лечебных группах, но отсутствие статистически значимых изменений в группе плацебо.

Увеличение показателей ОССР между визитом Т0 и Т6 положительно коррелировало с улучшением общей и прогрессивной подвижности для обоих радика лов, и с трековой или прямой скоростью для гидроксильных и пероксильных радикалов соответственно (табл. 4). Кроме того, обнаружено, что различия в прогрессивной подвижности зависят от исходных показателей ОССР (для гидроксильных радикалов).

Спонтанные беременности

В течение периода наблюдения наступило 12 спонтанных беременностей. Открытие протокола рандомизации показало, что 9 беременностей относились к группе пациентов, получавших карнитин. Пять из них наступили у партнеров больных, получавших комбинированную терапию (3 случая через 3 мес и 2 – через 5 мес лечения). Две беременности наблюдалось в группе LК (после 3 мес терапии). Еще 2 беременности отмечены в группе больных, получавших АLК (1 через 2 мес, другая – через 5 мес терапии). Три из 12 беременностей наступили у партнеров пациентов в группе плацебо (через 1 и 3 мес лечения и после 2 мес вымывания).

Обсуждение

В нескольких контролируемых и неконтролируемых исследованиях получены данные о положительном влиянии терапии LК и его ациловых производных при некоторых формах олигоастенозооспермии [21–25]. В частности, в совсем недавно проведенном контролируемом исследовании показана эффективность комбинированной терапии LК и АLК в улучшении подвижности сперматозоидов, особенно у больных с более низкими исходными показателями [25]. Основным объяснением служит центральная роль карнитина в энергетическом метаболизме и его накопление в жидкости придатков и сперматозоидах как в свободной, так и в ацетилированной форме [4]. Хотя некоторые данные отражают вторичную роль карнитина как антиоксиданта [26], его эффективная роль и механизм действия по-прежнему остаются открытым вопросом.

В литературе представлено много данных о неблагоприятном влиянии СРК и других прооксидантов на качество эякулята [8–15]. С другой стороны, некоторые данные говорят о снижении способности семенной плазмы к связыванию свободных радикалов у мужчин с бесплодием и патоспермией [18, 28, 29].

Примечательно, что показано улучшение качества эякулята у мужчин с бесплодием на фоне прием антиоксидантов, таких как глутатион и коэнзим Q.

В нашем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивали следующие показатели: 1) эффективность различных препаратов в улучшении параметров эякулята и сравнение монотерапии LК и АLК или комбинации LК+АLК; 2) различный ответ в зависимости от исходных параметров эякулята; 3) различия в ОССР и ее корреляция с параметрами эякулята после лечения.

Что касается первого показателя, основной целью исследования было улучшение общей и прогрессивной подвижности сперматозоидов (включая прямую скорость, определяемую анализом CASA) у пациентов, принимавших АLК в виде монотерапии или в комбинации с LК. Интересно отметить, что комбиниро ванная терапия LК и АLК более выражено улучшила прогрессивную подвижность и прямую скорость сперматозоидов по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности. Хотя это улучшение было статистически значимым только для прямой скорости при визите T3, мы считаем необходимым это отметить с биологической точки зрения, поскольку первый показатель важен для мужской фертильности [27].

Период вымывания и 2 анализа эякулята до начала лечения позволили минимизировать влияние спонтанных различий в показателях спермограммы и оценить лечебный эффект [27]. Статистически значимое снижение подвижности сперматозоидов через 3 мес вымывания (с визита T6 до визита T9) показывает связь между улучшением показателей эякулята и приемом карнитина. Кажется обоснованным связать это с отсутствием положительного влияния карнитина на энергетический метаболизм сперматозоидов и ОССР после прекращения терапии.

Примечательно, что эффективность лечения отличалась в зависимости от исходных данных подвижности, при этом более низкие показатели коррелировали с хорошим ответом на лечение. Полученные данные полностью соответствуют недавно опубликованным результатам 2 других исследований [24, 25].

Улучшение способности семенной плазмы к связыванию свободных гидроксильных и пероксильных радикалов у пациентов, получавших лечение, по анализу ОССР – это один из наиболее важных результатов нашего исследования. Показана положительная корреляция ОССР и улучшение подвижности сперматозоидов; также выявлена статистически значимая зависимость изменения прогрессивной подвижности и исходных показателей ОССР.

Кроме того, более низкие показатели ОССР (гидроксильных радикалов) коррелировали с более выраженным ответом на прием карнитина. Эти данные убедительно поддерживают роль карнитина как антиоксиданта и патогенетическое участие сниженной ОССР при астенозооспермии согласно ранее опубликованным результатам [18].

В настоящее время остается нерешенным вопрос, как именно карнитин действует в роли антиоксиданта. С биохимической точки зрения он напрямую не связывает СРК.

Мы можем только предполагать наличие непрямого механизма, возможно связанного со снижением перекисного окисления липидов [30–32], и протективного влияния на клеточные мембраны и окисление белков, а также окислительное повреждение пирувата и лактата [33].

У пациентов, получавших LК, также показано статистически значимое уменьшение числа сперматозоидов с нарушенной морфологией. Эти данные можно попробовать объяснить возможной метаболической модификацией на фоне приема карнитина и прямым влиянием на клеточные гаметы, а также улучшением способности семенной плазмы связывать свободные радикалы.

Хотя наступление беременности не было оцениваемым показателем в нашем контролируемом исследовании, что связано со многими другими факторами, интересно отметить, что у партнеров пациентов, получавших карнитин, наступило 9 беременностей, 5 из которых наблюдались в группе комбинированной терапии.

В отношении беременности партнеров у пациентов в группе плацебо можно сказать, что 2 из них наступили через 1 мес лечения и 2 мес вымывания соответственно, поэтому ни одна из них по времени не была связана с терапией.

Совместно полученные данные позволяют предположить, что длительный прием карнитина эффективен для улучшения показателей эякулята и способности к зачатию. Следуя оцениваемым критериям исследования, мы можем сделать первый  вывод, что прием LК и АLК позволяет улучшить подвижность сперматозоидов у пациентов с идиопатической астенозооспермией, в особенности у больных с более низкими исходными показателями и низкой способностью связывать свободные радикалы. Комбинированная терапия LК и АLК улучшает прогрессивную подвижность (хотя статистически незначимо) и прямую скорость (статистически значимое улучшение) по сравнению с монотерапией отдельно каждым из препаратов. Второй вывод заключается в том, что LК и АLК позволяют улучшить общую способность семенной плазмы связывать свободные радикалы в этой же группе больных.

tab1.PNG

tab2.PNG

tab3.PNG

img1.PNG

img2.PNG

img3.PNG

Комментарии о статье
Ваш комментарий
Защита от автоматических сообщений
Яндекс.Метрика